سندرم نفروتیک

خلاصه

سندرم نفروتیک مجموعه‌ای از علائم و نشانه‌ها است که همگی نشان‌دهنده‌ی آسیب به گلومرول هستند و با پروتئینوری حجیم (>3.5g/24h)، هایپوآلبومینمی و ادم مشخص می‌گردد. شایعترین علت سندرم نفروتیک در بزرگسالان گلومرولواسکلروز سگمنتال کانونی و گلومرولونفریت غشایی است؛ اما در کودکان بیماری minimal change یا MCD می‌باشد. سندرم نفروتیک می‌تواند تظاهرِ کلیویِ یک بیماری سیستمیک (نفروپاتیِ دیابتی، نفروپاتی آمیلوئید) باشد. یافته‌های تیپیک آزمایشگاهی شامل هایپرلیپیدمی و کست‌های چربی در آنالیز ادراری دارد. درمان گلومرواسکلروز فوکال سگمنتال، نفروپاتی ممبرانوس و MCD سرکوب سیستم ایمنی می‌باشد. سندرم نفروتیکی که به علت بیماری سیستمیک پیشرفته باشد، پیش‌آگهی بدتر و درمان دشوارتری دارد.

تعریف

پروتئینوری در حد نفروتیک: پروتئینوری بالای 3.5 گرم در 24 ساعت💬
سندرم نفروتیک: پروتئینوری در حد نفروتیک به علاوه‌ی هایپوآلبومینمی و ادم

مرور کلی

تشخیص‌های افتراقی سندرم نفروتیک
بیماری	اپیدمیولوژی	اتیولوژی	یافته‌ها	درمان
Minimal change disease (MCD/lipid nephrosis)	شایعترین علت سندرم نفروتیک در کودکان	اغلب ایدیوپاتیک علل ثانویه (نادر) تحریک ایمنی (عفونت، ایمونیزاسیون) تومور (مثلاً لنفوم هوچکین) دارو (مثلاً NSAIDs)	LM: بدون تغییر (احتمالاً وجود اجسام چربی در سلول‌های لوله‌ی پروگزیمال) IM: منفی EM: افاسمان (نازکی) زوائد پودوسیتی پروتئینوری گلومرولی selective	پردنیزون (پاسخ خوب می‌دهد) پروگنوز (پیش‌آگهی) خوب
گلومرواسکلروز فوکال سگمنتال (Focal Segmental GloruloSclerosis=FSGN)	شایعترین علت سندرم نفروتیک در افراد بزرگسال مخصوصاً نژادهای آفریقایی-آمریکایی و اسپانیایی	می‌تواند ایدیوپاتیک باشد. مصرف هروئین عفونت HIV آنمی داسی شکل چاقی شدید درمان با اینترفرون مالفورماسیون مادرزادی (مثلاً سندرم شارکوت-ماری-توث)	LM: اسکلروز و هیالینوز سگمنتال IM: معمولاً منفی احتمالاً رسوب IgM، C₁ و C₃ در مناطق اسکلروتیک EM: افاسمان (نازکی) زوائد پودوسیتی (شبیه MCD)	پردنیزون (اغلب پاسخ ضعیفی می‌د‌هد) در صورت نیاز سایر داروهای سرکوب‌کننده‌ی ایمنی را اضافه کنید (سیکلوسپورین، تاکرولیموس) مهارکننده‌ی سیستم RAAS اگر درمان نشود به ESRD ختم می‌شود.
نفروپاتی ممبرانوس (غشایی)	شایعترین علت سندرم نفروتیک در افراد بزرگسال مخصوصاً نژادهای اروپایی، خاور میانه و آفریقای شمالی	اولیه: آنتی‌بادی‌های ضد PLA₂R ثانویه: عفونت (مالاریا، سیفلیس، هپاتیت B، هپاتیت C) بیماری خودایمنی (مثلاً لوپوس) تومور (مثلاً سرطان ریه و پروستات) دارو (مثلاً NSAIDs، پنی‌سیلامین، طلا)	LM: ضخیم‌شدگی منتشر مویرگ و غشای پایه‌ی گلومرولی رسوبات ساب‌اپیتلیال💬 گرانولارِ IgG و C3 (رسوبات dense) ← ظاهر نیزه و گنبد	مهارکننده‌ی سیستم RAAS پردنیزون (اغلب پاسخ ضعیفی می‌دهد) به علاوه‌ی داروهای سرکوب‌کننده‌ی ایمنی (سیکلوفسفامید) در موارد شدید اگر درمان نشود به ESRD ختم می‌شود.
نفروپاتیِ دیابتی	شایعترین علت ESRD در کشورهای با درآمد بالا	معمولاً اضافه‌شدن نشانه‌‌های مشکلات سایر ارگان‌ها (مثلاً رتینوپاتی دیابتی، نوروپاتی دیابتی)	LM: ضخیم‌شدگی غشای پایه‌ی گلومرولی (افزایش نفوذپذیری) گلومرواسکلروز نودولار ائوزینوفیلیک (ندول kimmelstiel-wilson) انبساط ماتریکس مزانژیال	کنترل شدید قند خون
نفروپاتی آمیلوئید	معمولاً در افراد مسن شایع است	کلیه شایعترین ارگان تحت تاثیر در آمیلوئیدوز سیستمیک می‌باشد. سایر ارگان‌ها هم ممکن است به صورت همزمان درگیر شوند (مثلاً قلب) مالتیپل میلوما (آمیلوئیدوز AL) بیماری مزمن التهابی مثلاً سل، آرتریت روماتوئید (آمیلوئیدوز AA)	LM: تکثیر مزانژیال رسوب کمپلکس ایمنیِ ساب‌اپیتلیال یا ساب‌اندوتلیال ضخیم شدن دیواره‌ی مویرگی (مانند حلقه‌های سیم دیده می‌شوند) رنگ‌آمیزی کونگو رد: رسوب آمیلوئید در مزانژیوم باعث ایجاد apple-green birefringence زیر نور پولاریزه می‌شود گلومرواسکلروز ندولار EM: فیبریل‌های آمیلوئید	ملفالان، کورتیکواستروئید درمان بیماری زمینه‌ای (مثلاً پیوند مغز استخوان ممکن است در مالتیپل میلوما استفاده شود)
گلومرونفریت ممبرانوپرولیفراتیو	معمولاً با سدیمان نفریتیک خود را نشان می‌دهد؛ که نشان‌دهنده‌ی: سندرم نفریتیک-نفروتیک میکس می‌باشد: اگر همزمان پروتئینوری در حد نفروتیک وجود داشته باشد (>3.5g/24h) فقط سندرم نفریتیک: اگر پروتئینوری نداشتیم یا پروتئینوری کمتر از میزان نفروتیک باشد (<3.5g/24h) بخش سندرم نفریتیک را ببینید!
LM=light microscopy, IM=immunofluorescent, EM=electron microscopy

اتیولوژی

سندرم نفروتیک ممکن است به علت مشکلات اولیه گلومرولی (80 تا 90% موارد) و/ یا بیماری‌های سیستمیک و مواجهه با مواد سمی (10 تا 20% موارد) ایجاد گردد.

اشکال اولیه: انواع مختلف سندرم نفروتیک که در پایین نشان داده شده‌اند با موقعیت‌های دیگر هم مرتبط‌‌اند. قسمت مرور کلی را هم ببینید.
- Minimal change disease (MCD)
- Focal Segmental GlomeruSclerosis (FSGN)
- Membranous nephropathy
- Membranoproliferative glomerulonephritis (می‌تواند خود را به صورت سندرم نفروتیک یا سندرم نفریتیک نشان دهد)
اشکال ثانویه
- نفروپاتی دیابتی
- نفروپاتی آمیلوئید: می‌تواند با مولتیپل میلوما (آمیلوئید AL) یا بیماری مزمن التهابی مثل آرتریت روماتوئید (آمیلوئیدوز AA) مرتبط باشد.
- نفریت لوپوسی (می‌تواند خود را به صورت سندرم نفروتیک یا سندرم نفریتیک نشان دهد)

پاتوفیزیولوژی

آسیب سد فیلتراسیون گلومرولی

MCD: آسیب پودوسیت به واسطه‌ی سیتوکین‌ها💬
FSGN: اسکلروز گلومرول ← آسیب و از بین رفتن پودوسیت‌ها
نفروپاتی ممبرانوس: آنتی‌بادی آنتی‌فسفولیپاز 2 (anti-PLA₂R antibody) (یک نوع اتوآنتیژن در پودوسیت گلومرولی) باعث تشکیل کامپلکس‌های ایمنی شده و به فعال شدن سیستم کمپلمان منجر می‌شود و در نهایت باعث آسیب پودوسیت می‌گردد.
گلومرونفریت ممبرانوپرولیفراتیو: قسمت پاتوفیزیولوژی در بخش سندرم نفریتیک را ببینید!
گلومرونفروپاتی دیابتی: قسمت پاتوفیزیولوژی از بخش دیابت را ببینید!
نفروپاتی آمیلوئید
- رسوب ذرات آمیلوئید (مثلاً آمیلوئیدوز AL یا AA) در ارگان‌های مختلف (کلیه شایعترین ارگان درگیر می‌باشد).
- رسوب آمیلوئید در گلومرول💬 ← انبساط مزانژیال ← اسکلروز گلومرول💬
نفریت لوپوسی: قسمت پاتوفیزیولوژی از بخش لوپوس را ببینید!

نکته: FSGN هیچ ارتباطی با رسوب کمپلکس ایمنی ندارد!

عوارض آسیب سد فیلتراسیون گلومرولی

آسیب به ساختار سد فیلتراسیون ← از دست دادن حجیم پروتئین‌ها از کلیه (هایپرپروتئینوری) ← افزایش تولید واکنشی پروتئین در کبد
- از بین رفتن بار منفی غشای پایه‌ی گلومرول ← از دست رفتن حساسیت سد (مخصوصاً آلبومین که بار منفی دارد)💬
- آسیب به پودوسیت ← پروتئینوری غیرانتخابی (به جز MCD، که خود را با پروتئینوری انتخابی نشان می‌دهد)
اگر از دست رفتن پروتئین بیش از تولید کبدی آن باشد (معمولاً با پروتئینوری بیش از 3.5 گرم در 24 ساعت) ← کاهش پروتئین یا آلبومین خون (هایپوپروتئینمی، هایپوآلبومینمی)؛ در ابتدا GFR و کراتینین نرمال هستند که بعداً به هم خواهند خورد.💬
- کاهش آلبومین سرم (هایپوآلبومینمی) ← کاهش فشار اسمزی کلوئیدی ← ادم (مخصوصاً اگر سطح آلبومین < 2.5g/dl باشد)💬
- از دست رفتن آنتی‌ترومبین III و پروتئین C و پروتئین S، افزایش سنتز فیبرینوژن و خروج مایعات به فضاهای خارج عروقی ← افزایش استعداد تشکیل لخته (هایپرکوآگولاسیون)
- از بین رفتن انتقال پروتئین‌ها
  - از بین رفتن انتقال تیروگلوبولین ← کمبود تیروکسین
  - پروتئین متصل شونده به ویتامین D ← کمبود ویتامین D💬
- از دست رفتن پروتئین‌های پلاسما ← کاهش پروتیئن‌های متصل شونده‌ی پلاسما ← افزایش غلظت پلاسمایی داروها؛ اما سطح توکسیسته‌ی دارو معمولاً بدون تغییر باقی می‌ماند.
افزایش سطح پلاسمایی کلسترول، LDL، تری‌گلیسرید و لیپوپروتئین (بیشتر لیپوپروتئین A یا LPA) برای جبران کمبود آلبومین ← لیپیدوری (کست چربی)
از دست دادن ایمونوگلوبولین‌ها ← افزایش ریسک عفونت‌ها، مخصوصاً استرپتوکوک پنومونیه (همچنین ادم ریوی هم ریسک عفونت با استرپتوکوک پنومونیه را افزایش می‌دهد)
احتباس سدیم ← فشار خون بالای احتمالی

برش مقطعیِ جسمک کلیوی

گلومرول کلیوی

برش مقطعیِ جسمک کلیوی

جسمک کلیوی شامل گلومرول، کپسول گلومرولی (بومن) و دستگاه جوکستاگلومرولی می‌باشد.

اجزای داخل پلاسما از طریق مویرگ سوراخ دار گلومرول و از میان سد فیلتراسیون گلومرولی به فضای ادراری در داخل کپسول بومن تخلیه می‌شود.

دستگاه جوکستاگلومرول شامل ماکولا دنسا، سلول‌های مزانشیمیِ خارج گلومرولی و سلول‌های جوکستاگلومرولی می‌باشد. این دستگاه فشار خون سیستمیک شریانی را در حد نرمال نگه می‌دارد.

علائم بالینی

تظاهرات کلاسیک
- پروتئینوری حجیم بالای(3.5g/24h)
- ادم
  - ابتدا با ادم اطراف چشم شروع می‌شود.💬
  - ادم محیطی (گوده گذار)
  - افیوژن پلور
  - افیوژن پریکارد
  - آسیت
  - در موارد شدید، آنازارک (ادم کل بدن)
- آلبومین پایین خون (هایپوآلبومینمی)
- هایپرلیپیدمی
دیگر علائم بالینی
- افزایش استعداد تشکیل لخته (هایپرکوآگولاسیون) همراه با افزایش خطر تشکیل لخته و وقایع آمبولیک (مثلاً آمبولی ریه، لخته‌ی ورید کلیوی)
- افزایش ریسک ایجاد عفونت
- ایجاد فشار خون بالا در بعضی موارد
- احتمالاً ایجاد ادرار کف آلود
- علائم هایپوکلسمی (مثلاً تتانی، بی‌حسی، اسپاسم عضلات)
- علائم بیماری زمینه‌ای (مثلاً راش‌های پروانه‌ای در نفریت لوپوسی)
قسمت سندرم نفروتیک vs سندرم نفریتیک از بخش بیماری‌های گلومرولی را ببینید!

تشخیص

رویکرد

پروتئینوری در حد نفروتیک را تأیید کنید.
احتمال وجود بیماری همراه یا علل زمینه‌ای ارزیابی کنید.
عوارض سندرم نفروتیک را ارزیابی کنید.
برای تعیین پاتولوژی کلیه، بیوپسی کلیه را در نظر داشته باشید.

ارزیابی اولیه

تاییدِ پروتئینوری در حد نفروتیک

‌ارزیابیِ کیفی به وسیله‌ی دیپاستیک ادراری (معمولاً برای غربالگری به کار می‌رود)💬
- معمولاً پروتئین بالای 3+ را نشان می‌دهد.
- هماچوری می‌تواند نشان‌دهنده‌ی گلومرونفریتِ همزمان باشد.
ارزیابیِ کمی میزان دفع پروتئین ادراری
- پروتئین ادرار 24 ساعته (تست انتخابی): بالای 3.5 گرم/ 24 ساعت💬
- نسبت مقدار پروتئین ادرار اتفاقی (spot urine) به میزان کراتینین: بالای 3.5 گرم/ گرم💬

میکروسکوپی سدیمان ادراری

سدیمان نفروتیک
- لیپیدوری، کست چربی همراه با ظاهر maltase cross زیر نور پلاریزه
- کست سلول‌های اپیتلیال لوله‌های کلیوی
سدیمان نفریتیک: هماچوری همراه با آکانتوسیت و/ یا کست RBC ممکن است نشانه‌ای از گلومرونفریت همزمان باشد💬 (قسمت تشخیص از بخش سندرم نفریتیک را ببینید!)

مطالعات آزمایشگاهی بیشتر

CBC: افزایش هموگلوبین یا هماتوکریت ممکن است نشانه‌ای از تغلیظ خون باشد. 💬
BMP (تست متابولیسم پایه): افزایش کراتینین و/ یا BUN ممکن است دیده شود؛ کاهش سدیم معمولاً دیده می‌شود.💬
نشانگر هایپوناترمی هایپرولمیک به دلیل افزایش ترشح ADH و احتباس آب است.
پروتئین سرم: کاهش پروتئین توتال، کاهش آلبومین (< 3g/dL)💬
فاکتورهای انعقادی: کاهش آنتی‌ترومبین III، کاهش پروتئین S، کاهش پلاسمینوژن💬؛ افزایش فیبرینوژن، افزایش D-dimer💬
پروفایل لیپیدی: افزایش لیپید خون (هایپرلیپیدمی؛ افزایش LDL، افزایش تری‌گلیسرید) ممکن است وجود داشته باشد.💬
سطح ویتامین D: کاهش 25OH- Vit-D💬
مارکرهای التهابی: افزایش ESR، افزایش CRP ممکن است که نشانه‌ای از عفونت زمینه‌ای، بیماری‌های التهابی یا واسکولیت باشد.

تصویربرداری

سونوگرافی کلیوی: برای اندازه‌گیری شکل و اندازه‌ی کلیه و رد کردن انسداد مسیر ادراری

ارزیابی‌های بعدی

تست‌های بیشتر برای ارزیابیِ علل زمینه‌ای و بیماری همزمان باید بر اساس شک بالینی تنظیم شود. (ارزش تست‌های روتین سرولوژیکال در ارزیابی سندرم نفروتیک نامشخص می‌باشد. در موارد بدون شک بالینی، تست‌های سرولوژیکال به صورت بسیار نادر امکان دارد که غیرطبیعی باشند)

اقدامات لازم برای ارزیابی بیماری همراه و علل زمینه‌ای سندرم نفروتیک
بیماری مورد شک	مطالعات پیشنهادی
نفروپاتی دیابتی	گلوکوز سرمی HbA1c
نفروپاتی ممبرانوس	آنتی‌بادی ضد PLA₂R 💬 غربالگری سرطان، متناسب با سن
نفریت لوپوسی	ANA Anti-dsDNA C₃,C₄
مالتیپل میلوما و دیگر دیسکرازی‌های پلاسماسل	الکتروفورز پروتئین پلاسمایی💬 الکتروفورز پروتئین ادراری💬
عفونت ویروسی مزمن	آنتی بادی HIV آنتی ژن HBs آنتی بادی HCV
سیفلیس	RPR FTA-ABS
کرایوگلوبولینمی	کرایوگوبولین C₃, C₄
سندرم نفروتیک مادرزادی	تست ژنتیک

بیوپسی کلیوی

اندیکاسیون: برای تأیید تشخیص در مواردی که اتیولوژی سندرم نفروتیک نامشخص است و/ یا زمانی که می‌خواهیم روش درمانی را به طور دقیق تعیین کنیم.
- معمولاً در بیماران بزرگسال برای تعیین دقیق روش درمانی استفاده می‌شود.
- زمانی که علت احتمالی سندرم نفروتیک مشخص است، بیوپسی به تعویق انداخته می‌شود. (مثلاً در دیابت‌های کنترل نشده که شواهد آسیب میکروواسکولار و سدیمان ادرار نامطلوب دارند یا کودکان زیر 6 سال با تظاهرات بالینیِ MCD)
- برای تعیین ضرورت بیوپسی و زمان انجام آن از یک نفرولوژیست مشاوره بخواهید.💬
تفسیر: قسمت پاتولوژی از همین مقاله را ببینید!

الکتروفورز پروتئین‌های سرم در سندرم نفروتیک

جدول محتوا